Ramona är en liten tjej med livlig fantasi och sinne för rackartyg. Hennes lekfulla upptåg gör att hela den kärleksfulla familjen ständigt är på sin vakt, inklusive systern Beezus som försöker överleva första året på High School. Under barndomens bergochdalbana lär sig Ramona och Beezus att allt är möjligt om man bara tror på sig själv och litar på varann.