John Rambo har dragit sig tillbaka och lever ett lugnt liv i norra Thailand. När några kristna amerikanska missionärer ber honom eskortera dem in i grannlandet Burma för att hjälpa det utsatta Karenfolket, avböjer Rambo. Men när missionärerna kidnappas av militära styrkor har Rambo inte längre något val, utan beger sig tillsammans med en kommandogrupp rakt in i Burmas förrädiska djungel.