Året er 1968 i det nordlige California. Den iskalde Zodiacmorderen holder innbyggerne i et jerngrep. Ingen vet hvor eller når han kommer til å slå til igjen. Mens Zodiac sender brev til pressen hvor han prater om sine gjerninger blir etterforskeren Matt Parish besatt av tanken på å løse mysteriet og stoppe Zodiacs blodige fremferd. Når Parish får rede på at neste offer kanskje er noen han elsker begynner en manisk kamp mot klokken.