Toimittaja murhataan matkalla töihin. Selvänäkijämies näkee murhan näyssä, mutta ulkopuoliset voimat estävät häntä näkemästä murhaajaa. Poliisi ryhtyy tutkimaan tapausta, mutta pian käy ilmi, että jutun takana saattaa olla suurempi salaliitto kuin olisi osattu aavistakaan. Palapeliä koottaessa paljastuu, että kauan sitten kuolleeksi oletettu tohtori Mabuse saattaa olla toiminut jutun aivoina kulisseissa. Mabusen 1000 silmää on neljäs myyttisestä tohtorista kertova elokuva, ja se jäi Fritz Langin viimeiseksi.