Året er 1968, stedet Californien. Den iskolde Zodiac-morder holder indbyggerne i et jerngreb. Ingen ved hvor eller hvornår han vil slå til næste gang. Mens Zodiac sender et brev til pressen, hvor han fortæller om sine bedrifter, bliver politimanden Matt Parish besat af tanken om at løse mysteriet og stoppe Zodiacs myrderier. Da Parish finder ud af, at det næste offer måske er en han elsker, begynder en manisk kamp mod uret.